No.186
Aryl hydrocarbon receptor confers protection against macrophage pyroptosis and intestinal inflammation through regulating polyamine biosynthesis
Yajing Gao, Kwei-Yan Liu, Wenfeng Xiao, Xueru Xie, Qiuyan Liang, Zikun Tu, Lan Yang,
Hongmiao Yu, Haiyan Guo, Saihua Huang, Xiao Han, Jinrong Fu, Yufeng Zhou
Theranostics. 2024 Jul 8;14(11):4218-4239.doi: 10.7150/thno.95749. eCollection 2024.
Hongmiao Yu, Haiyan Guo, Saihua Huang, Xiao Han, Jinrong Fu, Yufeng Zhou
Theranostics. 2024 Jul 8;14(11):4218-4239.doi: 10.7150/thno.95749. eCollection 2024.
アリル炭化水素受容体はポリアミン生合成の調節をすることでマクロファージのパイロトーシスと腸炎を予防する
背景：アリル炭化水素受容体（AhR）は腸の炎症の調節に機能するが、自然免疫細胞の根底にあるメカニズムの知識は限られている。炎症性腸疾患の病因におけるマクロファージの機能を調節するAhRの役割を調査した。
方法：デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発マウス大腸炎モデルにおける腸内ラミナプロプラリアCD45+白血球の細胞組成を単一細胞RNAシーケンスによって決定した。マクロファージのパイロトーシスは、乳酸デヒドロゲナーゼ放出、ヨウ化プロピジウム染色、酵素結合免疫吸収剤アッセイ、ウエスタンブロット、およびフローサイトメトリーの分析によって定量化された。発現遺伝子の変動はRNA-seq、RT-qPCR、ルシフェラーゼアッセイ、クロマチン免疫沈着、および免疫蛍光染色によって確認された。
結果：AhR欠乏症は、大腸炎モデルにおける腸内ラミナプロプラリア（LP）CD45+免疫細胞の細胞組成の動的リモデリングを媒介し、単球マクロファージ系統の有意な増加を伴う。骨髄細胞にAhR欠乏症のマウスは、より重度のデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎を発症し、それに伴うマクロファージパイロトーシスの増加を発症した。AhR前リガンド、インドール-3-カルビノールによる食事補充は、骨髄細胞にAhRを欠いているマウスでは大腸炎を予防した。メカニズムとして、AhRシグナル伝達はポリアミン生合成を強化するためにオルニチンデカルボキシラーゼ1（Odc1）転写を促進することにより、マクロファージのパイロトーシスを抑制しているといった機序が考えられた。増加したポリアミン、特にスペルミンは、K+流出を抑制することによってNLRP3といった炎症性インフラマソームの凝集とその後のパイロトーシスを抑制した。AhR発現は、潰瘍性大腸炎患者からの腸粘膜生検でODC1と正の相関関係にあった。
結論：腸の恒常性を維持する上でAhR/ODC1/ポリアミン軸は重要な役割を担っており、今後の炎症性腸疾患の治療標的として注目される。
方法：デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発マウス大腸炎モデルにおける腸内ラミナプロプラリアCD45+白血球の細胞組成を単一細胞RNAシーケンスによって決定した。マクロファージのパイロトーシスは、乳酸デヒドロゲナーゼ放出、ヨウ化プロピジウム染色、酵素結合免疫吸収剤アッセイ、ウエスタンブロット、およびフローサイトメトリーの分析によって定量化された。発現遺伝子の変動はRNA-seq、RT-qPCR、ルシフェラーゼアッセイ、クロマチン免疫沈着、および免疫蛍光染色によって確認された。
結果：AhR欠乏症は、大腸炎モデルにおける腸内ラミナプロプラリア（LP）CD45+免疫細胞の細胞組成の動的リモデリングを媒介し、単球マクロファージ系統の有意な増加を伴う。骨髄細胞にAhR欠乏症のマウスは、より重度のデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎を発症し、それに伴うマクロファージパイロトーシスの増加を発症した。AhR前リガンド、インドール-3-カルビノールによる食事補充は、骨髄細胞にAhRを欠いているマウスでは大腸炎を予防した。メカニズムとして、AhRシグナル伝達はポリアミン生合成を強化するためにオルニチンデカルボキシラーゼ1（Odc1）転写を促進することにより、マクロファージのパイロトーシスを抑制しているといった機序が考えられた。増加したポリアミン、特にスペルミンは、K+流出を抑制することによってNLRP3といった炎症性インフラマソームの凝集とその後のパイロトーシスを抑制した。AhR発現は、潰瘍性大腸炎患者からの腸粘膜生検でODC1と正の相関関係にあった。
結論：腸の恒常性を維持する上でAhR/ODC1/ポリアミン軸は重要な役割を担っており、今後の炎症性腸疾患の治療標的として注目される。
春島依里香 2025/2