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新規AHRリガンドAGT-5が病初期の制御細胞活性化を通じてマウスの1型糖尿病を改善する

1型糖尿病（T1D）は、強い慢性炎症要素を持つ自己免疫疾患である。T1Dの治療戦略は、免疫応答の調節機構を刺激すること、すなわち寛容原性樹状細胞（tolDC）と制御性T細胞（Treg）の機能を促進することである。両細胞はアリル炭化水素受容体（AhR）の活性化に反応することが示されているため、我々は、C57BL/6マウスにおいてストレプトゾトシン誘発性T1Dを調節するために合成AhRリガンドであるAGT-5を用いた。AGT-5の予防的投与は、マウスの高血糖を減少させた。AGT-5投与マウス（T1D初期）の膵臓浸潤における細胞の表現型および機能解析は、CD8+細胞、Th1およびTh17細胞が有意に減少した一方で、tolDCおよびTregが増加したことを明らかにした。同様に、AGT-5は小腸固有層におけるTregとtolDCの割合を増加させ、共刺激分子CD40、CD80、CD86のダウンレギュレーションを通して抗原提示細胞の活性化状態を抑制した。AhRによって制御されるCyp1A1の発現レベルは、CD4+、CD8+およびTregで増加し、これらの細胞におけるAGT-5のAhR介在効果を確認した。最後に、AGT-5は、tolDCにおいてインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）をアップレギュレートすることによって、膵島と膵下膜における制御細胞の機能を刺激した。これらの知見は、IDO1阻害剤存在下でAGT-5が介在するDCへのin vitro作用が消失したことによって確認された。AGT-5はまた、TregによるCD39あるいはCD73のATP分解酵素の発現を増加させた。Tregの増加は、さらに、IL-2を産生する3型自然リンパ球（ILC3）の増加によって裏付けられた。AGT-5の抗炎症作用はヒト扁桃細胞でも検証され、試験管内でAGT-5に曝露すると、免疫抑制性の樹状細胞とILC3の割合が増加した。これらの結果は、AGT-5がAhRを刺激することで、膵臓と小腸の固有層における全般的な免疫抑制環境を促進し、それによってマウスのT1Dの重症化を抑制する可能性を示唆している。