No.178
The modern human aryl hydrocarbon receptor is more active when ancestralized by genome editing
Nelly Helmbrecht, Martin Lackner, Tomislav Maricic, Svante Pääbo
Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 May 28;121(22):e2402159121. doi: 10.1073/pnas.2402159121. Epub 2024 May 13.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 May 28;121(22):e2402159121. doi: 10.1073/pnas.2402159121. Epub 2024 May 13.
現生人類のアリル炭化水素受容体は、ゲノム編集によって先祖化されるとより活性化する
アリル炭化水素受容体（AhR）は、哺乳類において多くの機能を持つ転写因子である。その最もよく知られた機能は、芳香族炭化水素と結合し、芳香族炭化水素やその他の基質を代謝する酵素をコードするチトクロームP450遺伝子の発現を誘導することである。現生人類はすべて、ネアンデルタール人やデニソワ人から分岐した後に生じたAhRの381位のアミノ酸置換を持っている。AhRの祖先型と現代型を発現ベクターから発現させたこれまでの研究では、その活性に関して相反する結果が得られている。今回我々は、ゲノム編集を用いて内在性AhR遺伝子を改変し、ヒト細胞において先祖のネアンデルタール人に類似したAhRタンパク質をコードするようにした。外因性リガンド非存在下において、AhR標的遺伝子の発現は、先祖のAhRを発現している細胞では現代のAhRを発現している細胞よりも高く、チンパンジー細胞における発現と同様であった。さらに、現代のヒトAhRは、標的遺伝子の発現を誘導するために、先祖のAhRよりも高用量の3種類のリガンドを必要とする。従って、現生人類ではAhRが多くの標的遺伝子の発現を誘導する能力は低下している。
橋本弘規 2025/2